Impacto sobre os Laboratórios A.C. do Terceiro Relatório sobre o Colesterol

Clinical Chemistry 48:1

11‑17 (2002)

Relatório Especial

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Impacto sobre os Laboratórios de Análises Clínicas do Terceiro Relatório sobre o Colesterol, do Painel de Tratamento de Adultos do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol

G. RUSSELL WARNICK,^1* GARY L. MYERS, ² GERALD R. COOPER, ² e NADER RIFAI ³

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Apresentação: O Programa Nacional dos E.U.A. de Educação sobre o Colesterol [US National Cholesterol Education Program] divulgou recentemente o terceiro relatório do Painel de Tratamento de Adultos sobre a Detecção, Avaliação e Tratamento  do  Elevado Teor Sanguíneo de Colesterol em Adultos. Incorporando novas evidências mais consistentes com outros programas internacionais de tratamento, essas complexas orientações ampliarão consideravelmente a faixa de indicações para tratamento. Este relatório resume suas implicações para os laboratórios de análises clínicas.

Conteúdo: O colesterol-LDL (LDL‑C) continua sendo a principal referência para  classificação e tratamento, enquanto os diabetes, a presença de fatores de risco, incluindo o metabolismo, e o aumento de triglicerídios (TGs), agora exigirão uma administração mais intensa. Para triagem recomenda-se um perfil de abstenção de lipoproteínas, com o acréscimo do LDL‑C e TGs às medições anteriores de colesterol total e colesterol HDL (HDL‑C). Níveis [pontos de corte] mais baixos para definir o LDL‑C ótimo [100 mg/dL (2,58 mmol/L)] e os  TGs normais [150 mg/dL (1,70 mmol/ L)] e um nível mais elevado para o baixo teor de HDL‑C, de  40 mg/dL (1,03 mmol/L), resultará na indicação de tratamento para um maior número de pacientes. Foi calculado um novo marcador, não‑HDL‑C, que passa a ser meta secundária no tratamento de TGs elevados.

Conclusões: Os laboratórios precisarão de adaptar o formato e a interpretação dos seus relatórios e podem contar com um maior número de requisições de testes para caracterizar as causas secundárias de dislipidemia, i.e., diabetes, e  para os chamados "fatores de risco emergentes", i.e., lipoproteína(a), homocisteína, e proteína  C‑reativa.

NOTAS DE RODAPÉ

¹ Pacific Biometrics Research Foundation, 2T‑415 SE 156 St., Issaquah, WA 98027.

² Division of Laboratory Sciences, National Center for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA 30341.

³ Children's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02115.

⁴ Abreviaturas não padronizadas: ATP, Adult Treatment Panel [Painel de Tratamento de Adultos]; NCEP, National Cholesterol Education Program [Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol]; CHD, doença cardio-coronariana; TG triglicerídios; Colesterol LDL-C e HDL-C, LDL e HDL, respectivamente; TC, colesterol total; TLC, modificação do estilo de vida; BQ, b-quantificação; CRMLN, Cholesterol Reference Method Laboratory Network [Método de Referência de Colesterol da Rede de Laboratórios]; Lp(a), lipoproteína(a); and CRP, proteína C-reativa.

*Autor para envio de correspondência: Fax 425-392-7680; e-mail grwarnick@hotmail.com.

Recebido em 30 de agosto de 2001; aceito em 15 de outubro de, 2001.

 

 

Os laboratórios de análises clínicas serão afetados pelas novas diretrizes atualizadas para a prevenção e administração do colesterol elevado em adultos,  do Terceiro Relatório do Painel para Tratamento de Adultos (ATP III)⁴, divulgado em maio pelo Programa Nacional de Educação sobre Colesterol  [National Cholesterol Education Program] (NCEP). O JAMA (1) publicou um resumo que está disponível no site do National Heart, Lung, and Blood Institute (www.nhlbi.nih.gov) juntamente com um relatório mais detalhado (2) e outros materiais de apoio. As recomendações do ATP III estão solidamente fundamentadas em evidências acumuladas sobre o papel desempenhado pelas lipoproteínas e outros fatores de risco no  desenvolvimento de doenças cardio-coronarianas (CHD) (3) e está mais consistente com o emergente consenso internacional (4, 5), como, por exemplo, na maior ênfase dada ao risco associado a teores elevados de triglicerídios (TGs) (6). Os tratamentos ainda se concentram principalmente no colesterol LDL (LDL‑C) mas incluem outras alterações importantes, como mudanças mais eficazes nos estilos de vida e uma  considerável ampliação dos casos com indicações de tratamento medicamentoso.

O NCEP foi fundado em  1985 a fim de elaborar diretrizes e educar o público em geral, assim como a comunidade médica, quanto à necessidade de identificar e tratar o colesterol elevado a fim de se reduzir o risco de doenças cardio-coronarianas (CHD). Painéis de especialistas foram realizados para a elaboração de diretrizes visando a prática clínica, os programas de saúde pública e as medições em laboratório. Os painéis de especialistas do NCEP publicaram recomendações sobre  padronização e alvos de desempenho das análises clínicas para a medição de lipídios e lipoproteínas. Os primeiros relatórios refletiam o status da época e relacionavam recomendações sobre o desempenho analítico na mensuração do colesterol total (TC) (7, 8). Três relatórios posteriores divulgaram diretrizes para a medição do  LDL‑C (9), do colesterol HDL (HDL‑C) (10), e dos TGs (11).

O primeiro relatório clínico do NCEP (ATP I) (12 ), divulgado em  1988, recomendava uma triagem inicial do TC e estava centrado na prevenção primária das CHD em indivíduos que apresentavam teor aumentado de LDL‑C [≥160 mg/dL (4.13 mmol/L) ou 130‑159 mg/dL (3.36‑4.11 mmol/L) com mais dois outros fatores de risco]. [Consistente com a convenção seguida pelo NCEP, as unidades são expressas em mg/dL, seguidas de (mmol/L)]. Adicionalmente, foram definidos os níveis para TC, HDL‑C, e TGs. O ATP II (13), divulgado em 1993, acrescentou o  HDL‑C com o TC na triagem inicial, refletindo o consenso crescente de que um baixo teor de  HDL‑C contribui independente e significativamente para as CHD. Além disso, foi recomendado um nível mais baixo para o LDL‑C [≤100 mg/dL (2.58 mmol/L)] como indicação de tratamento de pacientes com CHD estabelecidas, coerente com o consenso de que a intensidade do tratamento deve ser proporcional à gravidade do risco.

Fundamentado em evidências aportadas pela pesquisa em curso e com a aceitação mais generalizada dos benefícios obtidos com o tratamento agressivo das dislipemias, o ATP III ampliou a abrangência de outros riscos importantes aumentando substancialmente os casos de indicação para tratamento, enquanto fornecia instrumentos adicionais para a melhoria do estado dos pacientes. São atualmente considerados “fatores de risco” de CHD os casos em que há presença de diabetes ou outros fatores de risco múltiplos com  elevado risco de ocorrência de eventos de CHD no prazo de 10 anos (20%), exigindo tratamento agressivo igual ao de CHD estabelecidas e outros tipos de doenças ateroscleróticas. Um programa dedicado à modificação nos hábitos de vida, denominado "Therapeutic Lifestyle Changes" [Terapia de Mudanças no Estilo de Vida], divulgado pelo acrônimo TLC, estimula as alterações comportamentais intensivas que são necessárias para reduzir o  LDL‑C e o risco de CHD nos pacientes com múltiplos fatores de risco, inclusive os que apresentam síndrome metabólica,  incluindo-os entre os principais alvos.

Uma alteração na triagem inicial propõe que os pacientes comecem por um programa ou perfil de total abstenção de lipoproteínas (TC, LDL‑C, e HDL‑C juntamente com  TGs). Foram alterados os níveis para decisão médica dos LDL‑C, HDL‑C, e TGs, e foi introduzido um novo marcador calculado, não‑HDL‑C. Obviamente, os laboratórios de análises clínicas não somente necessitarão fazer modificações, para se conformarem com as novas diretrizes, como também o sucesso na implementação das diretrizes exigirá que os laboratórios sejam capazes de fornecer resultados precisos ao médico clínico na forma de relatórios adequados e de fácil interpretação. O presente documento resume as implicações específicas do ATP III relativas ao laboratório de análises clínicas, assim como relaciona recomendações para a obtenção de medições confiáveis de lipoproteínas.

Equivalentes de Risco de CHD e Fatores de Risco Múltiplos e TLC

O ATP III introduz os conceitos de equivalentes de risco de CHD e fatores de risco múltiplos. Enquanto o ATP II  defendia a intensificação do tratamento de pacientes com CHD e outras doenças ateroscleróticas, o ATP III agora define como equivalentes de risco de CHD o diabetes e a presença de fatores de risco múltiplos que apresentam um risco  ≥20% em 10 anos, considerados iguais em termos de contribuição para o risco geral de CHD e exigindo tratamentos igualmente agressivos. Justifica-se a maior atenção dada ao diabetes porque este apresenta um risco elevado de CHD, semelhante ao de pacientes com doença aterosclerótica sintomática, bem como elevada taxa de mortalidade, com e após infarto do miocárdio. Para os pacientes que apresentam dois ou mais fatores de risco, o risco absoluto de CHD no prazo de 10 anos pode ser estimado com uso das tabelas de pontos classificatórios de Framingham [Framingham Point Scores] que são encontradas em formatos diversos, inclusive na internet (http://hin.nhlbi. nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof). As estimativas de riscos têm origem na população de Framingham, Estado de Massachusetts (E.U.A), que foi acompanhada por  >50 anos até agora, e tomam como base os dados colhidos de pacientes, sobre sexo, idade, TC, HDL‑C, pressão sanguínea e o hábito de fumar cigarros. O TC e não o LDL‑C é usado nessa estimativa porque a sua relação de risco  no banco de dados Framingham é considerada mais pronunciada. Para fins classificatórios de tratamento de pacientes  com base no LDL‑C, o ATP III ainda considera que os principais fatores de risco são  o fumo, a hipertensão, um nível baixo de  HDL‑C, um histórico familiar de CHD prematuro e a idade avançada (≥45 anos para homens e  ≥55 anos para mulheres; Tabela 1).

Riscos concernentes ao estilo de vida, tais como excesso de peso/ obesidade, inatividade física e dieta aterogênica, também são considerados como fatores que contribuem para o risco de CHD. A síndrome metabólica recebe apropriadamente maior atenção no ATP III; também conhecida como síndrome X, é uma desordem complexa muito proximamente ligada ao diabetes do tipo II, e sua contribuição é importante nas CHD, que se caracterizam por uma constelação de fatores de risco, incluindo obesidade abdominal, TGs aumentados, partículas pequenas e densas de LDL, decréscimo de HDL‑C, hipertensão, resistência à insulina, e tendências pró-trombóticas e pró-inflamatórias.

Conforme mostrado acima, o ATP III  popularizará um método multifacetado de mudança de estilo de vida, com o objetivo de reduzir o risco de CHD. Denominado TLC, esse regime terapêutico de modificação do estilo de vida consiste em alterações na dieta coordenadas com a redução de peso e aumento da atividade física. As alterações na dieta concentram-se na redução no consumo de gorduras saturadas a <7% do total de calorias e do colesterol a <200 mg/dia. Nos casos de indivíduos em que uma dieta de baixo teor de gordura saturada e colesterol não for adequada para se alcançar a meta de LDL‑C, também é estimulado o uso de fibras hidrossolúveis e estanóis/esteróis vegetais.

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Tabela 1. Metas para tratamento de LDL-C e não-HDL-C, em mg/dL (mmol/L)

	LDL-C	Não-HDL-Ca
Risco de CHD e equivalentes de risco	<100 (2,58)	<130 (3,36)
Fatores múltiplos (≥2) de riscob	<130 (3,36)	<160 (4,l3)
Fatores de risco de 0-1	<160 (4,13)	<190 (4,91)

 

^a O não‑HDL-C é usado como meta secundária quando a meta de LDL-C é alcançada e os TGs permanecem  ³ 200 mg/dL (5,17 mmol/L)

^b Fatores de risco: fumo, hipertensão ≥140/90 mmHg, baixo HDL‑C [<40 mg/dL (<1,03 mmol/L)], prematuros (homens <55 anos; mulheres <65 anos) CHD em parentes de primeiro grau, idade (homens  ≥45 anos e mulheres  ≥55 anos).

 

Muitos pacientes  também exigirão tratamento com medicamentos para reduzir o colesterol, que se mostraram altamente eficientes na redução do risco de CHD. Devido ao elevado custo dos medicamentos, eles são geralmente prescritos para a prevenção primária em pacientes de elevado risco e após tentativas mal-sucedidas de tratar dislipidemias por meio da modificação de dietas e outros fatores relacionados ao estilo de vida. Na prevenção secundária, considerações sobre risco-benefício favorecem o emprego mais agressivo de medicamentos. Do ponto de vista do laboratório, é importante que todo paciente hospitalizado devido a um acidente coronariano agudo tenha um painel de lipídios no prazo de 24 horas contadas desde o momento de sua admissão e que seja iniciada uma terapia apropriada. Os medicamentos ‘statin’ têm sido altamente eficientes na redução do risco de acidentes subseqüentes; alguns especialistas prescrevem um ‘statin’ para todos os pacientes, antes da alta.

 

Triagem com perfil de abstenção de lipídios

O ATP II recomendava a medição do TC e do HDL‑C na triagem inicial, que não exigia jejum, seguida de um  perfil de abstenção de lipídios somente para os casos de maior risco. Consistente com a maior ênfase no  LDL assim como nos TGs, o ATP III começa com um jejum completo, ou painel de lipídios, para a determinação de TC, LDL‑C, HDL‑C, e TGs, recomendado a todos os adultos pelo menos a cada 5 anos. Caso o paciente não esteja em jejum, os TGs e o  LDL‑C calculados não são considerados válidos; neste caso deve ser realizado um perfil de abstenção quando o TC for ³200 mg/dL (5,17 mmol/L) ou o HDL for <40 mg/dL (1.03 mmol/L). As novas recomendações deverão aumentar o número de perfis realizados, embora, na prática, muitos médicos e laboratórios já os tenham usado anteriormente para fins de triagem. Deve-se observar que após um acidente coronariano agudo, o perfil de lipídios deve ser realizado no prazo de 24 horas para ser válido; caso contrário, os resultados podem estar comprometidos por alterações na composição ou concentração das lipoproteínas (14). Após 24 horas, um  LDL‑C aumentado pode mesmo assim exigir um tratamento para a redução  do LDL .

 

 

Alterações nos níveis de LDL‑C

O ATP III introduz modificações nos níveis para decisão médica, em geral de tal ordem que um maior número de pacientes exigirá acompanhamento, obrigando a modificações na redação e interpretação dos relatórios dos laboratórios. Para o LDL‑C, um nível <100 mg/dL (2.58 mmol/L) é atualmente considerado ótimo, acrescentando uma nova categoria de risco, no total de cinco categorias (Tabela 2). O abaixamento do valor ótimo para todos os adultos é coerente com estudos recentes sobre intervenções que demonstram a eficácia da redução do colesterol, mesmo em pacientes com valores moderadamente aumentados(15). No entanto, os níveis relevantes e as metas de tratamento permanecem os mesmos que no ATP II (Tabela 2), embora um maior número  de pacientes esteja agora qualificado.

Para a simplificação dos relatórios de laboratório, o NCEP tem sugerido informalmente que, ao invés de relacionar todas as cinco categorias, os pacientes poderiam ser classificados com base nas três metas para tratamento: 100, 130 e 160 mg/ dL (2,58, 3,36, e 4,13 mmol/L). Os pacientes com o risco mais elevado, com CHD ou risco equivalente, são considerados aumentados com LDL‑C ≥100 mg/dL (2,58 mmol/L) e exigem tratamento para reduzir os valores abaixo do nível, pacientes com dois ou mais fatores de risco são tratados para reduzir o LDL‑C a <130 mg/dL (3,36 mmol/L), e todos os demais para <160 mg/dL (4,13 mmol/L). Continuam relevantes as recomendações sobre os relatórios de laboratório, publicadas após o ATP II, embora as três, ao invés de apenas duas  categorias de interpretação, possam ser mais adequadas para o LDL‑C (16). Adicionalmente, para compensar a variabilidade nas medições, seja de fontes biológicas, geralmente o maior contribuinte, seja de fontes analíticas, as decisões quanto ao tratamento devem estar fundamentadas na média de pelo menos duas medições realizadas com um intervalo de pelo menos uma semana (9). Os níveis para  TC, monitorados como substitutos do LDL‑C em diretrizes anteriores, não foram modificados no ATP III. O  TC desejável permanece  <200 mg/dL (5,17 mmol/L), o [ponto] limítrofe é 200‑239 mg/dL (5,17‑6,18 mmol/L), e o elevado é ≥240 mg/dL (6,20 mmol/L).

 

 

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Tabela 2. Valores de LDL-C para decisão médica, em mg/dL (mmol/L).

Ótimo	<100 (2,58)
Quase ótimo	100-129 (2,58-3,33)
Limítrofe superior	130-159 (3,36-4,11)
Elevado	160-189 (4,13-4,88)
Muito elevado	≥190 (≥ 4,91)

 

Recomendações para a Medição de LDL‑C

A inclusão do LDL‑C na triagem inicial reflete um reconhecimento de novas possibilidades para a determinação deste analito, embora o Sumário Executivo  não apresente quaisquer recomendações específicas sobre a medição. Muitos especialistas em lipídios provavelmente continuarão a se contentarem com quantificações β (BQ), um método robusto mas cansativo, que é a base para o método de referência do LDL‑C. O método BQ requer ultra-centrifugação altamente especializada, que é considerada impraticável para uso geral (9). O cálculo pela fórmula de Friedewald tornou-se, por rotina (default), o método mais comum, embora o cálculo seja impossível quando as concentrações de TG são >400 mg/dL (4,52 mmol/L) ou quando quilomícrons ou  disbetalipoproteinemia estiverem presentes (9). O LDL‑C calculado tem  demonstrado ser razoavelmente confiável para  TGs <200 mg/dL (2,26 mmol/L) e marginal, mas considerado aceitável, até 400 mg/dL (4,52 mmol/L).

O painel de especialistas do NCEP recomendou o desenvolvimento de métodos diretos alternativos (9), mas até recentemente esses métodos não eram confiáveis ou demorados, exigindo pré-tratamentos. Apenas recentemente uma nova geração de ensaios homogêneos, modelados naqueles que se tinham  tornado padrão para o HDL‑C, demonstraram  capacidade de  medir o LDL‑C diretamente e de maneira totalmente automática. As avaliações limitadas até o momento são promissoras, mas ainda insuficientes para assegurar aos ensaios homogêneos que não sejam apenas suplementares. Revisão recente (17) dos métodos para o  LDL‑C concluiu que, com base em considerações técnicas, atualmente os ensaios homogêneos somente podem ser recomendados para espécimens com  TGs >400 mg/dL (4,52 mmol/L), mas não para substituírem em geral os cálculos, até que os ensaios diretos tenham demonstrado claramente que são mais precisos e capazes de fornecer uma melhor classificação dos pacientes.

Mesmo quando os métodos homogêneos estiverem totalmente otimizados e validados, um fator importante na seleção entre cálculo e medição direta por um ensaio homogêneo será o custo. Atualmente, os métodos homogêneos são ainda relativamente dispendiosos, com o custo dos reagentes para um único ensaio direto sendo aproximadamente o mesmo que o custo das medições combinadas de TC, HDL‑C e TGs, a partir das quais o LDL‑C pode ser calculado. Desse modo, se o médico desejar os outros marcadores além do LDL‑C, o cálculo geral será então mais econômico. No entanto, se o médico apenas precisar do LDL‑C, o que pode ser o caso de alguns pacientes com o LDL‑C apenas aumentado, determinado pelo perfil inicial, os dois métodos serão então aproximadamente equivalentes no custo.

Por outro lado, a medição direta poderá ser efetivamente estimulada através de uma alteração proposta na política de reembolso; este ano, o Centro Americano para Medicaid e Serviços de Medicaid [US Center for Medicaid and Medicaid Services] (antes, Departamento de Financiamento de Tratamentos de Saúde [Health Care Financing Administration]) divulgou uma minuta de proposta reduzindo o  número de paineis de lipídios de quatro para um no primeiro ano, a ser compensada pelo aumento no número de testes auxiliares individuais, até seis no primeiro ano. Nos termos dessa proposta de alteração, o reembolso poderia abranger qualquer combinação de TC, HDL‑C, LDL‑C ou TGs até um total de seis testes. Essa alteração nas normas, salvo se revisada no período para recebimento de emendas, deverá entrar em vigor no ano 2002. Caso essas alterações sejam implementadas, a prática provavelmente favoreceria o ensaio direto de LDL‑C em comparação com o método de cálculo com o painel de lipoproteína, independentemente de quaisquer considerações de ordem técnica.

De qualquer modo, são necessários estudos adicionais mais extensos até que os novos e promissores ensaios homogêneos do  LDL‑C possam ser recomendados com segurança como substitutos do cálculo. Os diversos ensaios homogêneos ainda precisam ser validados por comparação com o método de referência (BQ), não apenas nos espécimens típicos, mas igualmente numa abrangente seção, incluindo espécimens inusuais, a fim de determinar sua concordância e identificar as características dos espécimens que apresentam resultados discrepantes. Os ensaios homogêneos e o cálculo de Friedewald precisam ser comparados, usando um método BQ preciso como padrão para determinar sua concordância relativa na classificação de uma faixa de espécimens representativos de pacientes. Além disso, os ensaios homogêneos devem ser validados para um rastreamento confiável dos resultados do tratamento.

 

Alterações nos níveis  de TG

O nível de definição do normal para TGs foi reduzido, de 200 mg/dL (2,26 mmol/L) no ATP II  para 150 mg/dL (1,70 mmol/L) no ATP III, e o nível superior foi reduzido de 1000 mg/dL (5,65 de 11,30 mmol/L) para 500. Contudo o ATP III ainda inclui quatro categorias de risco para TGs definidos de acordo com os novos níveis (Tabela 3). Esta alteração é especialmente relevante se considerarmos que o ATP II tinha anteriormente reduzido o limite superior do normal de 400 mg/dL (4,52 mmol/L) no ATP I, essas alterações sinalizando a crescente aceitação, nos E.U.A.,de que as lipoproteínas ricas em TG representam de fato risco independente de CHD, que exige tratamento. Em muitos casos, TGs aumentados indicam a presença de síndrome metabólica, que requer uma intervenção mais intensa no estilo de vida, com redução de peso e aumento da atividade física. As duas categorias de risco mais baixas, 150 e 200 mg/dL (1,70 e 2,26 mmol/L) são especialmente próximas e, considerando a ampla variação biológica, irão exigir mais ênfase na precisão e padronização das medições de TG para uma classificação confiável dos pacientes. De fato, admitindo-se uma imprecisão analítica (CV) de 5% com um bias não-inusual de 5% e uma variação biológica representativa (CV) de 22.4%, calculamos que mesmo uma média de cinco espécimens seriais seria insuficiente para com segurança, com 95% de confiabilidade, classificar um paciente com concentração efetiva de TG entre 150 e 200 mg/dL (1,70 e 2,26 mmol/L) como nível limítrofe alto. Com base na média recomendada, de dois espécimens seriais, a classificação no grupo normal estaria limitada a concentrações efetivas de <120 mg/dL (1,36 mmol/L) e a classificação correta no grupo alto seria limitada a concentrações efetivas  >264 mg/dL (2,98 mmol/L). Pensando nessas limitações de diagnóstico, é obrigatória a coleta de espécimens em jejum (com pelo menos 9 horas, mas de preferência até 12 horas), e as decisões sobre o tratamento devem ser tomadas com base nas médias das múltiplas medições em intervalos de pelo menos uma semana (11). Embora 1000 mg/dL (11,30 mmol/L) não seja mais um nível para TGs, os médicos devem estar cientes de que valores mais altos do que este podem estar associados com pancreatite, que exige atenção médica imediata.

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Tabela 3. Valores de TG para decisão médica, em mg/dL (mmol/L).
Normal	<150 (1,70)
Limítrofe alto	150-199 (1,70 – 2,25)
Alto	200-499 (2,26-5,64)
Muito alto	≥500 (5,65)

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Introdução do não‑HDL‑C

Uma atenção maior quanto a TGs elevados colocará os Estados Unidos mais alinhado com outras diretrizes internacionais (18). A ênfase no tratamento de até mesmo  TGs com aumentos moderados, constitui o reconhecimento de que as lipoproteínas ricas em TG, em especial nas suas partículas remanescentes parcialmente degradadas, são altamente aterogênicas. Como esses remanescentes são encontrados principalmente na fração VLDL, o colesterol VLDL é considerado um substituto para monitorar o tratamento. Para facilitar o monitoramento, o ATP III recorre a um novo alvo terapêutico secundário, o não‑HDL‑C, que essencialmente combina todas as apoliproteínas-B contendo lipoproteínas [“all apolipoprotein B‑containing lipoproteins”] nas frações LDL e VLDL, a maioria das quais são consideradas algo aterogênicas. O não‑HDL‑C deve ser monitorado como alvo secundário quando o alvo primário no tratamento do LDL‑C tiver sido alcançado, mas os TGs permanecerem elevados, ≥200 mg/dL (2,26 mmol/L). Para os pacientes com TGs limítrofes elevados, entre 150 e 199 mg/dL (1,70 e 2,25 mmol/ L), o ATP III recomenda primariamente os TLCs, tornando desnecessária a necessidade de calcular o não‑HDL‑C.  O cálculo do não‑HDL‑C centraliza a atenção no colesterol das frações aterogênicas de LDL e VLDL, ao invés dos  TGs aumentados, que é independentemente um marcador de aumento de risco de CHD, e pragmaticamente evita as bem-conhecidas limitações da estimativa de Friedewald para o LDL‑C com aumento de TGs; quando os TGs estão aumentados, não se pode simplesmente medir o TC e o HDL‑C e por diferença relatar o não‑HDL‑C. O ATP III recomenda como níveis para o não‑HDL‑C (Tabela 1)  os mesmos do LDL‑C mais 30 mg/dL (0,78 mmol/L), que é aproximadamente equivalente à quantidade de colesterol‑ VLDL no nível de TG mais baixo, i.e., 150 mg/dL (1,70 mmol/L) dividido por 5 (em mmol/L dividido por 2,17).

No tocante aos relatórios e interpretações dos relatórios dos laboratórios, sem dúvida o nível mais baixo que define os  TGs normais deve ser reduzido para <150 mg/dL (1,70 mmol/L) o que ocasionará o deslocamento de muitos pacientes para uma categoria de risco superior. Com base nas distribuições de população do estudo conduzido pela Clínica de Pesquisa de Lipídios [Lipid Research Clinics], ~30% dos adultos de meia-idade excederão o novo nível de 150 mg/dL (1,70 mmol/L), enquanto apenas ~15% excederam o nível de 200 mg/dL (2,26 mmol/L) do ATP II (19). O novo não‑HDL‑C também pode ser incluído nos formulários de relatório dos laboratórios como um valor calculado, sempre que  TC e HDL‑C forem medidos. Melhor ainda, o laboratório poderia relatar o não‑HDL‑C como um valor “espelho” [reflex] somente para os pacientes com TGs >200 mg/dL (2,26 mmol/L). Uma decisão “espelho” para relatar o valor calculado do não‑HDL‑C baseado na possibilidade, ou não, do paciente também ter atingido a meta requerida de LDL‑C somente será possível se o laboratório tiver acesso ao status da doença cardíaca relevante e do relevante fator de risco. Por outro lado, o laboratório pode optar por não incluir o cálculo do não‑HDL‑C no formulário do relatório, deixando o cálculo por conta do médico. Nesse caso, porém, o laboratório prestaria um serviço útil informando aos médicos, pelo menos, a respeito do uso e método de cálculo do não‑HDL‑C. Também é possível que o médico possa efetivamente solicitar uma determinação do não‑HDL‑C, caso em que o laboratório precisaria medir o TC e o HDL‑C e fornecer o valor calculado. A experiência e a avaliação continuada da utilidade clínica provavelmente orientarão a implementação adequada deste novo marcador na clínica geral.

 

Alterações nos níveis de HDL‑C

No caso do HDL‑C, o nível abaixo do qual os pacientes são considerados de risco aumentado, dessa maneira adicionando um fator de risco para a classificação baseada no LDL‑C, foi aumentado de 35 até 40 mg/dL (de 0,90 a 1,03 mmol/L). Com base nas distribuições de população do NHANES III, ~40% dos homens adultos e  15% das mulheres serão agora incluídas na categoria de alto-risco vs  15% dos homens e  5% das mulheres com o nível anterior HDL‑C  (13). Um valor para  HDL‑C ≥60 mg/dL (1,55 mmol/L) ainda é considerado um fator de risco negativo, deduzindo  do número total de fatores de risco. Um baixo teor de HDL‑C constitui a anormalidade  de lipídios  mais comumente observada em homens com CHD (20) e pode ser associado com outros fatores de risco, tais como TGs elevados e diabetes, bem como o excesso de peso/obesidade, a inatividade física, o fumo, dietas e alguns medicamentos. Regimes terapêuticos para um HDL‑C baixo não estão bastante comprovados como os para  LDL‑C aumentado, mas são assim mesmo considerados adequados. É provável que no futuro a pesquisa se concentre num tratamento apropriado para baixos teores de HDL‑C.

Têm sido defendidos por alguns o emprego de proporções, combinando HDL‑C com TC ou com LDL‑C para se obter um único número índice do risco. Apesar de comprovações oriundas de estudos epidemiológicos sustentarem o valor prognóstico das proporções, o relatório ATP II, ainda que reconhecendo sua utilidade, recomenda dar atenção às lipoproteínas individuais em relação a seus respectivos níveis. O Sumário Executivo do ATP III (1) não trata especificamente da questão das proporções, mas os membros do painel mostraram que não modificaram sua opinião quanto ao uso de proporções, que será explicada no relatório completo (2 ).

 

Relatório de resultados

Depois da divulgação das diretrizes do ATP II, foram realizadas tentativas de melhorar e padronizar o formato dos relatórios com resultados das lipoproteínas destinados aos médicos (16). O objetivo era reforçar os critérios para diagnóstico e tratamento da hipercolesterolemia e garantir o emprego de níveis apropriados para interpretação. Adicionalmente, os fatores relevantes de risco de CHD, vários níveis de lipoproteínas, preparativos [work‑up] para o diagnóstico da hipercolesterolemia, e as metas terapêuticas para o LDL‑C foram incluídos no formato recomendado para os relatórios. Uma pesquisa em meados da década de 1990 sugeria que as diretrizes e os níveis do NCEP não tinham sido adotados pelos laboratórios clínicos em geral (16 ). As recomendações que acompanhavam os resultados da pesquisa ainda continuam pertinentes e adequadas como orientação para a incorporação das novas diretrizes do ATP III ao relatório, além das alterações nos níveis comentadas acima. No entanto, as alterações introduzidas pelo ATP III na classificação de riscos representarão desafios ainda maiores. Por exemplo, para determinar o risco CHD de um paciente no prazo de 10 anos serão necessárias informações que em geral não estão acessíveis ao laboratório de análises clínicas, tais como pressão sanguínea e hábito de fumar. Como alternativa, poder-se-ia simplesmente fornecer, aos médicos que precisam de informações clínicas, um link para o calculador de risco na página do NCEP na internet (http:// hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof).

 

A exigência de precisão e padronização nas medições

A exigência de medições exatas e precisas de TC, HDL‑C, LDL‑C, e TGs continuará sendo da maior importância para se conseguir a classificação apropriada dos pacientes segundo os níveis e estratégias de tratamento delineadas no ATP III. As recomendações dos Painéis de Especialistas em Padronização Laboratorial do NCEP [Expert Laboratory Standardization Panels] para desempenho aceitável na medição de TC, HDL‑C, LDL‑C e TG (Tabela 4) continuam pertinentes com as novas características do ATP III. Os alvos de exatidão aprovados nas medições de TC, HDL‑C, LDL‑C e TG continuam sendo os métodos de referência do CDC. Os pontos de decisão recomendados pelo ATP III estão baseados em estudos que foram padronizados pelo CDC; desse modo, a classificação apropriada dos riscos com base nesses pontos para decisão médica exige resultados padronizados rastreáveis aos métodos de referência do CDC. Para auxiliar os laboratórios de análises clínicas na obtenção dos resultados confiáveis exigidos, rastreáveis até esta base de exatidão, o CDC mantém a Rede de Laboratórios de Métodos de Referência para o Colesterol [Cholesterol Reference Method Laboratory Network] (CRMLN) que assessoram os fabricantes de ensaios diagnósticos na validação da calibração apropriada de seus ensaios de lipídios/lipoproteínas (21). A CRMLN certifica o desempenho dos produtos para diagnóstico de TC, HDL‑C, LDL‑C e TGs mediante comparações com os métodos de referência, usando amostras frescas de pacientes. Os laboratórios de análises clínicas somente deveriam usar sistemas de análises que tenham sido certificadas pela CRMLN como cumprindo os critérios do NCEP para desempenho aceitável. Uma lista dos sistemas de ensaio atualmente certificados, assim como instruções para a realização de análises comparativas, estão disponíveis no site www.aacc.org/standards/cdc/cholesterolinfo.stm. Os laboratórios de análises clínicas também podem verificar a exatidão de seus resultados fazendo a comparação direta de uma amostra fresca com um laboratório da CRMLNou participando de um programa confiável de testes de proficiência que use amostras, frescas ou congeladas enquanto frescas, de pacientes com valores-alvo designados pelo método de referência.

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Tabela 4. Recomendações do NECP para o desempenho analítico satisfatório.

	CV, %	Bias, %	Erro total, %
TC	3	3	9
LDL-C	4	4	12
HDL-C	SD  ≤1,7 mg/L a <420mg/L CV  ≤4% a   ≥420mg/L	5	13
TGs	5	5	15

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Impacto do ATP III na carga de trabalho do laboratório de análises clínicas

O deslocamento formal do painel de lipoproteínas no sentido da triagem deverá provavelmente aumentar o número total de testes realizados pelo laboratório de análises clínicas, embora os números específicos ainda sejam incertos, porque em muitos casos essa prática já foi adotada. É claro que as alterações nos critérios para tratamento aumentarão substancialmente o número de pacientes necessitando de acompanhamento. Por exemplo, espera-se que seja praticamente triplicado o número de pacientes qualificados para tratamento medicamentoso, principalmente com uso de drogas ‘statin’ (2). O NCEP estima que, nos Estados Unidos,  agora se qualificarão 36 milhões de adultos para tratamento medicamentoso e 65 milhões  a intervenção pelo TLC. Esses números abrangem 18% e 33% de todos os adultos para tratamento medicamentoso e  TLC, respectivamente. Comparativamente, as diretrizes do anterior ATP II haviam selecionado ~13 milhões de adultos para tratamento medicamentoso e  52 milhões para intervenção na dieta.

O papel do laboratório no fornecimento de testes para os marcadores emergentes

Embora o Sumário Executivo do ATP III não faça recomendações específicas quanto a medição dos emergentes marcadores bioquímicos de risco de CHD, reconhece-se que o risco de CHD é influenciado pela lipoproteína(a) [Lp(a)], pela homocisteína, pela abstenção alta de glicose e por marcadores pró-trombóticos e pró-inflamatórios. A medição de Lp(a) e da homocisteína atualmente não é recomendada para a população em geral para a avaliação do risco coronariano, mas é apropriada em determinados pacientes, tais como os que apresentam maior risco familiar de  CHD. Resultados recentes de estudos epidemiológicos prospectivos americanos e europeus têm demonstrado consistentemente que a proteína C-reativa (CRP), um teste pró-inflamatório de fase aguda, é um fator de previsão de valor para acidentes coronarianos em homens e mulheres aparentemente saudáveis (22). Adicionalmente, o CRP parece identificar indivíduos com concentrações normais de LDL‑C que estão com risco aumentado de futuros acidentes coronarianos e podem ser úteis na identificação de indivíduos com valores normais de lipídios que poderiam ser beneficiados por tratamento com ‘statin’.

Atualmente, as medições desses novos marcadores não são em geral realizadas em  laboratórios de análises clínicas. No entanto, é provável que a determinação de pelo menos alguns deles aumentará à medida que dados confirmatórios da sua utilidade clínica se tornem conhecidos. Por conseguinte, os laboratórios devem ser capazes de medir esses marcadores de maneira confiável, e a sua padronização é essencial antes deles realizarem a transição do ambiente da pesquisa médica para a prática rotineira dos laboratórios de análises clínicas. A IFCC validou um material de referência secundária para a maioria dos ensaios de Lp(a) disponíveis no mercado, um passo importante no sentido da padronização. O Instituto Nacional de Coração, Pulmão e Sangue dos Estados Unidos [National Heart, Lung, and Blood Institute] (NHLBI) patrocinará uma reunião sobre a padronização do Lp(a) no final de 2002. Adicionalmente, o CDC recentemente deu início a um projeto para padronizar métodos comerciais para CRP. A Fase I desse projeto, objetivando a identificação de materiais aceitáveis de referência secundária, está programado para o outono de 2001. Além disso, a IFCC constituiu um grupo de trabalho para desenvolver um plano para a padronização das medições de homocisteína.

 

Concluindo, as orientações do  ATP III introduzem importantes modificações que se espera venham a exercer forte influência sobre os laboratórios de análises clínicas, como segue:

 

·         A alteração dos níveis para LDL‑C, HDL‑C e TGs, a introdução do não‑HDL‑C e a incorporação do “Framingham Point Scores” no cálculo do risco de CHD exigirão modificações no formato dos relatórios.

·         Os níveis mais baixos e mais proximamente espaçados enfatizarão a necessidade de exatidão e exigirá mais empenho na padronização das medições de lipoproteínas.

·         O requisito de um perfil de abstenção de lipoproteína na triagem inicial e o aumento substancial no número de pacientes tratados com medicamentos ou por alterações no estilo de vida aumentarão consideravelmente o número de ensaios em laboratórios de análises clínicas.

·         É provável que haja um aumento nos ensaios de “fatores emergentes de risco” e dislipidemias secundárias.

 

O objetivo principal continua sendo a redução da morbidez e da mortalidade associadas a CHD mortais. Agora, também serão mais bem estudados o aumento epidêmico do diabetes e da síndrome metabólica. Os laboratoristas têm um papel importante na adoção bem sucedida das novas orientações. Alterações apropriadas serão necessárias nas práticas rotineiras dos laboratórios e nos formatos dos relatórios. Maior atenção à exatidão e à padronização das medições deverá ser exigida para classificações mais confiáveis dos pacientes. Por último, mas não menos importante, a completa implementação dessas novas e significativas orientações exigirão a educação de médicos e outros profissionais relacionados e do público em geral, trabalho que os laboratórios de análises clínicas podem apoiar através de seus diversos canais de comunicação.

 

Queremos registrar nossos agradecimentos ao Dr. James Cleeman, Coordenador do NCEP, e ao Dr. Neil Stone, membro do Painel de Especialistas do ATP III do NCEP , por suas valiosas sugestões na elaboração deste trabalho.

 

Referências

1. National Cholesterol Education Program Expert Panel. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486‑97.

2. National Cholesterol Education Program Expert Panel. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III). NIH Publication. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001.

3. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis. JAMA 2001;285:2481‑5.

4. Assmann G, Carmena R, Cullen P, Fruchart JC, Jossa F, Lewis B, et al. Coronary heart disease: reducing the risk, a worldwide view. Circulation 1999;100:1930‑8.

5. Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, Lewis ES, Coltart DJ, Smith LDR, et al. Effects on coronary artery disease of lipid‑lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992;339:563‑9.

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9. Bachorik PS, Ross JW, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurement. National Cholesterol Education Program recommendations for measurement of low‑density lipoprotein cholesterol: executive summary. Clin Chem 1995;41:1414‑20.

10. Warnick GR, Wood PD, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurement. National Cholesterol Education Program recommendations for measurement of high‑density lipoprotein cholesterol: executive summary. Clin Chem 1995;41:1427‑33.

11.  Stein EA, Myers GL, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurement. National Cholesterol Education Program recommendations for triglyceride measurement: executive summary. Clin Chem 1995;41:1421‑6.

12.  National Cholesterol Education Program Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 1988;148:36‑69.

13.  National Cholesterol Education Program Expert Panel. Summary of the second report of the National Cholesterol Education program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269:3015‑23.

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22. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE. C‑Reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836‑43.

Nota : A Sociedade Brasileira de Cardiologia preconiza os VR nas III e IV diretrizes:

IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol. volume 88, suplemento I, Abr/2007

III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol. Volume 77 Suplemento III, 2001