Homocisteína elevada aumenta risco de doença vascular

Nos últimos anos, acumularam-se evidências de que a elevação da homocisteína sérica se constitui em um fator de risco para doenças cardiovasculares independente de outros fatores já bem estabelecidos, como a hipertensão, a obesidade, o colesterol e o tabagismo. Mesmo uma discreta elevação da homocisteína sérica aumenta o risco de trombose venosa, acidentes vasculares cerebrais e infarto do miocárdio. O conhecimento de que há uma correlação entre níveis de ácido fólico baixos e homocisteína elevada traz a possibilidade de intervenção terapêutica na hiperhomocisteinemia, por meio de suplementação oral de ácido fólico. No entanto, o impacto desta medida na redução do risco cardiovascular não foi ainda inteiramente determinado.

O que é a homocisteína? E a homocistina?

A homocisteína é um aminoácido sulfurado que se origina da desmetilação do aminoácido metionina. A homocisteína no soro pode ser encontrada de três formas: livre (~1% da total); conjugada por meio do radical sulfidril (SH) a proteínas plasmáticas (~70-80% do total); e combinada a outro aminoácido sulfurado (~20-30% da homocisteína total), formando homocistina (que é o dímero da homocisteína) ou disulfitos mistos (p.ex. homocisteína-cisteína). A homocisteína sérica total é formada pelo conjunto de todas as formas de homocisteína.

COOH COOH
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H2N CH H2N CH
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CH2 CH2
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CH2 CH2
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S CH3 SH

METIONINA
HOMOCISTEÍNA

Quais são os níveis normais de homocisteína?

Níveis séricos entre 5 e 17 micromoles/L são considerados normais. Elevações situadas entre 18 e 30 são tidas como moderadas, entre 31 e 100 intermediárias e acima de 100 micromoles/L são consideradas graves. No entanto, não está estabelecido um nível crítico de homocisteína a partir do qual ocorre aumento do risco cardiovascular. Parece haver uma relação linear entre risco cardiovascular e elevação da homocisteína sérica.

O que é a prova de sobrecarga de metionina?

Este teste mede os níveis de homocisteína antes e 2 horas após a ingestão de 100 mg/kg de metionina. Ele pode identificar indivíduos que, mesmo tendo níveis normais de homocisteína basal, apresentam risco cardiovascular aumentado. Uma diferença superior a 15 micromoles/L entre a amostra pós-sobrecarga e a amostra basal é considerada anormal e aponta para risco vascular aumentado.

Como a homocisteína é formada e catabolizada?

A homocisteína é formada a partir da metionina, em reação na qual há transferência de um grupo metil da metionina para uma outra molécula. A doação de um grupo metil permite a síntese de substâncias como a acetilcolina, a adrenalina e a noradrenalina, e seu subproduto é a produção de homocisteína.

A homocisteína é catabolizada de duas formas:

Por remetilação, formando novamente metionina, em reação mediada pela betaína-homocisteína metiltransferase, presente no fígado, ou pela metionina sintetase, existente na maior parte dos outros tecidos. Esta última reação é dependente do metilenotetrahidrofolato – MTHF, que é derivado do ácido fólico, e da vitamina B12 (cobalamina).

Por transulfuração, na qual a homocisteína é convertida em cistationina e ulteriormente em cisteína, em reação dependente da vitamina B6 (piridoxina).

Assim, o ácido fólico e as vitaminas B6 e B12 contribuem na catabolização da homocisteína.

O que ocasiona hiperhomocisteinemia?

Diversos fatores podem ocasionar aumento da homocisteína sérica:
Genéticos, especialmente relacionados a variações no gene envolvido com a formação do metilenotetrahidrofolato, essencial na reação de metilação mediada pela metionina sintetase. Indivíduos portadores destas variantes apresentam níveis de homocisteína sérica cerca de 50% mais altos do que os não portadores.

Nutricionais, principalmente por insuficiente ingestão ou absorção de folato e também das vitaminas B6 e B12.

Outros, como doença renal crônica, neoplasias, hipotiroidismo e uso de medicamentos que interfiram com o metabolismo de folato e vitaminas B6 e B12 (metotrexate, fenitoína, carbamazepina, teofilina e contraceptivos orais).
Qual a relação entre homocisteína elevada e doença aterotrombótica?

Desde 1969, sabe-se que indivíduos com níveis muito elevados de homocisteína em conseqüência a uma doença metabólica bastante rara, denominada homocistinúria (freqüência: ~1:150.000 nascimentos), apresentam grande risco de apresentar doença cardiovascular em decorrência a aterosclerose. Até os 30 anos de idade, cerca de 50% dos portadores de homocistinúria não tratada terão algum fenômeno vaso-oclusivo. Foi somente a partir de 1976 que estudos controlados mostraram uma relação entre doença aterosclerótica e níveis moderadamente elevados de homocisteína. Estudos subsequentes evidenciaram que esta associação parece ser independente de outros fatores, como idade, sexo, tabagismo, atividade física, pressão arterial e níveis de colesterol. A associação entre homocisteína elevada e trombose venosa foi estabelecida nos últimos 10 anos: elevação de 10 a 15% dos níveis de homocisteína sérica podem aumentar em 3 a 4 vezes o risco de trombose. E, em 1999, Clarke mostrou forte associação entre doença de Alzheimer e hiperhomocisteinemia.

Qual o mecanismo da lesão vascular associada a hiperhomocisteinemia?

Existem evidências experimentais de que a homocisteína promova aterogênese por facilitar a lesão oxidativa da artéria, lesando a matriz vascular e aumentando a proliferação de músculo liso. Este mesmo mecanismo poderia ser responsável pelo risco aumentado de doença trombótica. No entanto, são necessários mais estudos para poder confirmar estas hipóteses.

Como tratar as hiperhomocisteinemias?

Mais de 90% dos indivíduos com homocisteína elevada não relacionada a homocistinúria respondem ao uso de multivitaminas que incluam o ácido fólico por 2 a 6 semanas. É recomendável que a suplementação vitamínica seja mantida para que os efeitos sejam duradouros. Suplementação diária com 0,4 mg de folato parece ser suficiente para superar deficiência nutricional.

Quais os cuidados que se deve ter ao dosar a homocisteína?

O jejum de 12 horas é recomendável para se evitar a interferência da alimentação na análise. A dosagem sérica é sempre preferível à urinária, e todos os trabalhos até o momento realizados levam em conta a dosagem sérica deste aminoácido. Certos medicamentos, tais como metotrexate e anticonvulsivantes podem levar a um aumento da homocisteína sérica pela interferência que eles ocasionam no metabolismo do ácido fólico.

Conforme já relatado, uma forma mais precisa de se avaliar as condições metabólicas de um indivíduo é por meio da prova de sobrecarga oral de metionina.

Referências bibliográficas

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